Редкий генетический вариант, обнаруженный у долгожителей, может быть ключом к борьбе со старением
В 2019 году группа исследователей с факультета биологии Университета Роше обратила внимание на то, что ген Sirtuin 6 (SIRT6) отвечает за более эффективное восстановление ДНК у видов с длительным истощением. В результате SIRT6 часто называют «геном продолжительности жизни». В новом исследовании эта же команда показывает, что редкая версия этого гена еще более способна восстанавливать ДНК. Версии этого гена встречаются у некоторых столетних людей.
С возрастом наша ДНК становится более восприимчивой к нарушениям, что может привести к генетической перестройке и мутациям, характерным для рака и старения. Это относится ко всем млекопитающим. Поэтому исследователи давно выдвинули гипотезу о том, что компенсация ДНК играет важную роль в определении продолжительности жизни человека. Поэтому организмы с большей продолжительностью жизни могли выработать более эффективные регуляторы компенсации ДНК: в исследовании 2019 года, проведенном Верой Горбуновой, профессором биологии Университета Роше, и ее командой, сделан вывод, что сверхэкспрессия белка SIRT6 приводит к увеличению продолжительности жизни (а отсутствие этого белка вызывает увеличение продолжительности жизни). (а недостаток этого белка вызывает преждевременное старение).
Ученые провели новые исследования, чтобы лучше понять защитную роль этого белка в процессе старения. Их результаты доступны на резервном сервере Biorxiv: изучая геном выборки столетних евреев — ашкенази, они обнаружили две родственные замены (N308K/A), которые не были обнаружены в контрольной группе (непривилегированные евреи-ашкенази) 313) в аллеле SIRT6. Этот аллель обеспечивает стимуляцию разрыва ДНК и более сильное разрушение раковых клеток по сравнению с неаллелем.
Несколько предыдущих исследований показали, что на молекулярном уровне ген SIRT6 участвует в ряде процессов: репарация ДНК, поддержание теломер, паразитирование участков ДНК (линия ретротранспозонов1, вызывающая размножение генома, вредные мутации или воспалительные реакции), глюкоза воспаление, регуляция множественного гомостаза; SIRT6 также является признанным супрессором опухолей; клетки SIRT6 подвержены злокачественной трансформации, а отсрочка SIRT6 вызывает апоптоз раковых клеток (но не здоровых).
Читайте также: ВИЧ: новый вариант, обнаруженный в Нидерландах, удивляет исследователей
Недавнее исследование, проведенное почти в десяти странах, выявило появление нового варианта ВИЧ более чем у 100 пациентов. Этот вариант является более..
Поэтому необходим белок SIRT6. Он расположен в центре клетки, где взаимодействует с ядерным структурным белком lamin A/C (известным как LMNA). Он также участвует в продолжительности жизни; мутации в гене, кодирующем LMNA, вызывают ряд генетических синдромов человека, многие из которых связаны с преждевременным старением; поскольку активность SIRT6 сильно коррелирует с продолжительностью жизни у большинства видов, в том числе и у человека, ученые. Вскоре они поняли, что это может привести к увеличению продолжительности жизни.
В новом исследовании ученые попытались изучить локус SIRT6 в популяции 49600-летних еврейских ашкенази и 572 еврейских ашкенази в течение более чем 100 лет. Они выявили два новых варианта SIRT6, один из которых, названный Centirt6, обладает повышенной компетентностью по сравнению с нормальным геном. Этот вариант гена носил 1% отобранных столетних людей. Однако после изучения базы данных, содержащей 150 000 человек из разных этнических групп, было обнаружено, что люди, которые живут дольше, с большей вероятностью являются носителями этой версии Centirt6.
Более сильное противоопухолевое действие
Исследователи сообщают об улучшенном восстановлении ДНК и усиленном ингибировании фактора перестройки, а также об устойчивости к окислительному стрессу. Кроме того, было показано, что аллели Centirt6 более эффективны в уничтожении раковых клеток. Чтобы оценить способность аллеля Centirt6 убивать опухолевые клетки, исследователи перенесли аллель SIRT6 в два распространенных штамма опухолевых клеток. Результаты: экспрессия CentiRT6 привела к примерно двукратному снижению количества жизнеспособных клеток и как минимум двукратному увеличению апоптоза в обеих линиях раковых клеток по сравнению с обычным SIRT6. Это говорит о том, что его противоопухолевый эффект гораздо сильнее.
С функциональной точки зрения, команда отметила, что этот аллель также показал повышенное взаимодействие с LMNA. Но это еще не все: LMNA также усиливает взаимодействие с несколькими другими белками, участвующими в регуляции повреждений ДНК. В заключение можно сказать, что эта новая редкая версия SIRT6 благоприятно влияет на функцию белка SIRT6.
Исследователи утверждают, что это весьма удивительно. Это объясняется тем, что редкие генетические варианты обычно приносят больше вреда, чем пользы, и часто связаны с заболеваниями человека. Единственная другая мутация у человека, кодирующая функционально охарактеризованный SIRT6, также приводит к эмбриональной смертности. Ранее было показано, что сверхэкспрессия SIRT6 увеличивает продолжительность жизни у мышей и дорсофилы; повышенная активность SIRT6 также приносит пользу людям, Вера Горбунова, новый ученый, говорит: «Результаты исследования мутации SIRT6 у мышей и дорсофилы очень обнадеживающие.
Эти результаты могут проложить путь к разработке новых типов препаратов против старения, стимулирующих активность SIRT6. Если нам удастся их создать, то такие препараты могут даже в какой-то степени появиться», — добавила Горбунова.
